Récapitulatif › des points réglementaires sur les biostatistiques

Bientôt l’été, un moment de calme parfait pour réviser quelques points réglementaires d’intérêt ;)…si, si

Statisticiens, cliniciens, vous travaillez actuellement ou serez peut-être amenés dans le futur à travailler sur un plan de développement d’un nouveau produit, dans une approche globale de dépôt de dossier simultané en Europe et aux US. C’est de plus en plus fréquent.

J’ai donc décidé de vous présenter un petit focus sur les points principaux qui seront regardés par le statisticien de la FDA lors de l’évaluation de votre dossier US (NDA), et du coup les guidelines ou recommandations existantes (européennes et/ou américaines).

Les guidelines du statisticien de la FDA pour un dossier US

En fait, il existe un document de référence pour le reviewer, disponible sur internet, et détaillant l’ensemble des points de la revue statistique/méthodo du dossier:

En particulier, ses conclusions devront faire ressortir les éventuelles problématiques/points bloquants (issues) suivants :

• Breaking the blind
• Unblinded or unplanned interim analyses
• High percentage of dropouts
• Inappropriate imputation for missing values
• Change of primary endpoint during conduct of the trial
• Dropping/adding treatment arms
• Sample size modification
• Inconsistency of results across subgroups
• Type I error inflation due to multiplicity
• Planned and unplanned adaptations
• Non-Inferiority

Voici donc pour chaque point/sujet les références réglementaires correspondantes :

• Breaking the blind
• Unblinded or unplanned interim analyses

Référence DMC:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001225.jsp&mid=WC0b01ac05807d91a4

• High percentage of dropouts

• Inappropriate imputation for missing values

Références Missing data:

EMA : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001221.jsp&mid=WC0b01ac05807d91a4

Summary of the FDA panel report :

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr1203730

• Change of primary endpoint during conduct of the trial
• Dropping/adding treatment arms
• Sample size modification

• Planned and unplanned adaptations

Référence Adaptive design:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001223.jsp&mid=WC0b01ac05807d91a4

• Inconsistency of results across subgroups

Référence Subgroups:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001215.jsp&mid=WC0b01ac05807d91a4

• Type I error inflation due to multiplicity

Référence Multiplicité :

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001220.jsp&mid=WC0b01ac05807d91a4

• Non-Inferiority

Référence NI:

EMA

FDA

Certaines de ces références sont anciennes (début des années 2000), certaines plus récentes, comme par exemple la très intéressante guideline sur les analyses en sous-groupes, encore en version draft, qui date de 2015. Une bonne connaissance du contenu de ces documents est un pré-requis pour construire un dossier sans grosse faille méthodologique. Ils permettent aussi le plus souvent de trouver le meilleur design pour répondre à la problématique de chaque produit/pathologie.

Pour votre NDA ou votre dépôt EMA, assurez-vous de vous faire accompagner par une CR0 ou un biostatisticien maîtrisant ces points, et/ou un consultant.

Biostatisticiens, formez-vous sur les attentes réglementaires 

Merci pour votre lecture et à bientôt !

J’espère d’ailleurs vous retrouver ou vous rencontrer à Bâle le 27 juin prochain, pour la journée Small Populations and level of evidence. Vous pouvez vous inscrire via ce lien.

Je vous en parlerai dans mon prochain blog 🙂